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右旋硫辛酸钠替代右旋硫辛酸在健康人群中的血浆药物动力学研究

发布日期:2018-06-05

The Plasma Pharmacokinetics of R-(+)-Lipoic AcidAdministered as Sodium R-(+)-Lipoate to Healthy Human Subjects

服用右旋硫辛酸钠的RLA在健康人群中的血浆药物动力学研究

David A. Carlson; Anthony R. Smith, PhD; Sarah J.Fischer; Karyn L. Young; Lester Packer, PhD

 

概况(Abstract

背景:

消旋混合物,RS-+/--ɑ-硫辛酸(rac-LA)在临床和多种疾病模型中被使用,ɑ-硫辛酸和天然形式,右旋硫辛酸(RLA)广泛应用于营养补充剂,作为抗氧化剂。ɑ-硫辛酸钠(NaLA)或者ɑ-硫辛酸钾(KLA)已被用于改善LA的水溶性。

基础研究:

一些体外和年龄老化和年龄相关疾病的动物模型已经证明了LA盐的口服溶液对年轻动物的年龄变化的影响。其他的模型和研究已经证明了RLA的优越性,它是一种自然存在的异构体,优于rac-LA。尽管如此,RLA药代动力学(PK)在人类中并没有完全的特征,而且在动物模型中使用的浓度是否可以在体内实现还不得而知。由于其聚合的倾向,RLA相对不稳定,水溶性较差,吸收不良,生物利用度低。初步研究表明,将RLA转化为钠盐(NaRLA),并在水中预先溶解,可以提高稳定性和生物利用度。目前的研究扩展了这个实验室的早期发现,并且得到了12个健康成人患者服用600毫克NaRLA口服剂量的PK数据。此外,为了确定血浆最高浓度(Cmax)和血浆浓度与时间曲线下的面积(AUC)是否与动物研究和通过静脉注射在人类中可以达到的结果相比较,三次连续剂量的效果是在同一受试者一次性服用一次的情况下进行的。

方法:

通过对已发表方法的修改,使血浆RLA与蛋白质分离。标准曲线由已知浓度的RLA溶解在乙醇中,并在磷酸盐缓冲盐(PBS)中稀释到每个人的基线血浆中,说明蛋白质结合的个体差异,防止血浆蛋白变性。采用高效液相色谱法(电化学/电量检测)(HPLC / ECD)测定血浆RLA含量。

结果:

在初步研究中,NaRLA不太倾向于聚合,完全溶于水,并且显示出更高的CmaxAUC值,相对于RLArac-LA而言,减少了达到最大浓度(Tmax)和t1 / 2值的时间。为了能明显地提高CmaxAUC,可以在15分钟的时间间隔内服用3 600毫克剂量的RLA(如NaRLA),以达到类似于LA的慢输液(20分钟)的血浆浓度。这是第一个研究报告,即使是在最高可达到的血浆浓度,也可以忽略不计RLA的释放。((Altern Med Rev 2007;12(4):343-351)

介绍 Introduction

rac-LA已经应用于临床,并治疗应用于鹅膏菌中毒1、糖尿病神经病变2,代谢综合征3、灼口综合征45,外周动脉疾病6,以及多种皮肤7和肝病8-10的治疗。rac-LA和天然形式的RLA作为膳食抗氧化剂11,12,广泛存在于市场上。基于各种模型的阳性结果,RLA被推荐用于预防和治疗阿尔茨海默病13和帕金森14疾病。

结构上,LA是在C6C8含有硫原子的中链(C8)脂肪酸。因为C6碳是手性的,LA存在两个对映体或立体异构体:右旋硫辛酸(RLA)和左旋硫辛酸(SLA)。研究表明,弱酸盐(pKaLA(COOH)=4.76- 5.315比各自的自由酸16具有较高的水溶性和吸收能力。因此,如果一种相对疏水性的药物或营养物可以制成一种盐,它的溶解性可以增加,溶解和吸收应该得到改善。虽然RLA的生物利用度有限,但NaRLA的生物利用度应该可以提高。在胃的酸性pH值中,RLA盐被重新转化为游离酸,快速吸收开始。随后,游离酸在十二指肠的近端被更广泛地吸收;然而,在通过更碱性肠道的较慢转运过程中,自由LA转运更慢,吸收有效性更差。17,18 碱金属盐(钠、钾)、碱性土盐(钡、钙、镁)、氨基酸盐(精氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、肌酸)、天然胺/酰胺(烟酰胺、吡哆胺)、和合成胺盐,如LA的三聚甲基胺(tris2 -氨基- 2 -(羟甲基)丙二醇- 1,3)等均已合成。然而,除了三聚甲基胺盐,人体的PK值是未知的。17

所有使用LA的已知生物系统都只使用RLA19尽管SLA(和SLA包含产品,如。rac-LA)是无毒的,它在药物和膳食补充剂中的存在仅仅是由于非手性的制造过程。尽管缺乏体外和动物模型明显的毒性证据,但有迹象表明,SLA可以对抗RLA改善的特定标志物的活性,或作为RLA的竞争性抑制剂。20-28 个别的LA 异构体(RLASLA)和racla - LA似乎在药理学上是不同的17,23,28 - 33,有独特的PK配置。1734虽然在体内没有完全的特征,但有迹象显示,在动物和人类使用的LA中,服用的RLA是优势形式(生理和治疗上优越的异构体)。111735尽管RLA在这些模型中存在优势,但个体对映体的基本PK参数和相应的碱金属盐没有在人体中呈现特点。

 

三维分子图描述了绝对构型(RS),它们是镜像,以及反向光学活动(+)(-),这在概念上是有用的,一个对映体与受体、转运体、信号分子、蛋白质或酶在体内的反应不同于镜像。只有R -(+)-LA是自然存在的,是LA的优越形式。

 

据报道,LA的单对映体的PK值非常低的,一个全面的文献搜索揭示了8篇已发表的文献,其提及不同人光学纯RLA血浆最大浓度(Cmax)值(0.41.15微克/毫升每1000毫克)34,36-39或对于300600毫克RLA氨丁三醇盐而言,Cmax 510微克/毫升(约25 - 50µM)。171940只有一篇论文、评论文章和专利由同一研究人员提供相同的部分浓度和时间曲线34,37,38。在一篇博士论文中,进行了一项使用604mgRLA 氨基丁三醇盐片的人体试验,并发表了报道,但它还没有提交同行评审或出版17。到目前为止,没有任何关于人类使用SLA(作为单一对映体)的PK值的报告。

Hermann等人证明了服用一种200毫克rac- LA预溶解盐的水溶液增加了的生物可用性41。这次试验也证明了RLAPK值比SLA高约50%42 Krone展示了在没有SLA的情况下,RLA以口服溶液的形式,在大鼠的曲线(AUC)值下增加Cmax和面积,表明SLA可能干扰口服RLA的吸收。在本研究中,我们预测了NaRLA剂型的Cmax和生物可用性(以AUC为标准)。

材料、方法和研究设计(Material, Methods, and Study Design

化学药品和试剂

Chemicals andReagents

RLA的钠盐是由GeroNova Research, Inc.Richmond,CA)合成和验证。HPLC分析采用USP方法对rac- LA进行分析。通过色谱、偏振法、质谱(MS)和核磁共振等方法对RLA起始材料和NaRLA进行分析,确定化学和对映体的纯度(均大于99.5%)。RLA参考对照品被制造和净化,采用手性高效液相色谱/质谱法和旋光光度法对映体纯度进行了验证,并将其作为分析标准。分析试剂级乙腈、甲醇和磷酸从GFS 化学品(哥伦布,OH)中购买。使用反渗透处理水和蒸馏水(≥18 mΩ)制备水溶液。控制人血浆用于优化LA提取和从Bioreclamation Inc .Hicksville,NY购买了回收实验。

 

设备和色谱法

Equipment andChromatography

在这个实验室初步研究利用高效液相色谱/ ECD显示RLA血浆水平从基线(~ 0.05微克/毫升)到45微克/毫升(~ 225µM),可以迅速发现和定量。43 一种惠普(HP 1050系列HPLC系统)与HP自动采样器相结合,用于色谱分离。RLA在标准品、血浆提取物、spiked -血浆提取液中采用Sen等方法测定44 RLA在环境温度下,用Phenomenex Gemini Torrance,CA)和Vydac(从国家分析仪器购买; San Rafael, CAC18分析柱(4.6 x 250毫米)分离;流动相是50mM磷酸盐缓冲剂:乙腈:甲醇(50:30:20),pH2.7,流量为1毫升/分钟;RLA使用ESA Coulochem II多电极检测器检测(ESA,IncChelmsford, MA)设置如下:防护室,0.90 mV;电极10.40 mV;电极20.85 mV;使用HP ChemStation软件获取数据。

 

标准溶液和校准曲线

StandardSolutions and Calibration Curves

RLA标准溶液用乙醇-水(1:1)制备,10毫克/毫升,储存在-20℃;对于LC系统的校准,适当的工作稀释剂每天新鲜制备(1005010510.10.01 mcg/ mL),并注入液相色谱(LC)系统;在系统用RLA标准溶液校准后,RLA血浆提取物被量化,相对于RLA从每个受试者的基线血浆中恢复的RLA曲线;血浆中有0.511050微克/ mLRLA(最终浓度)。

 

受试者,治疗,样品制备

Subjects,Treatments, Sample Preparation

研究对象在研究之前给出了知情的书面同意;受试者在医学条件下不服用处方药或接受治疗;12个研究对象中有7个已经成为NaRLA,或者是RLAR -二氢硫辛酸(R - DHLA)混合物的常规使用者,并遵循了个性化的每日维生素和营养补充计划;根据之前的一项试验显示,rac- LA没有积累或修改后的PK文件,对RLA进行为期三天的洗脱期被认为是足够的45;受试者被要求在试验前3天避免摄入酒精或营养补充品;在使用Onetouch的超级葡萄糖监测仪的NaRLA试验中,每个时间段都检查血糖;受试者在一餐后3 - 4小时内服用溶解于200毫升的纯净水中的600毫克RLA(如NaRLA根据RLA含量),以降低恶心的发生率;初步研究显示,这对RLA的血浆水平没有不良影响(数据未显示)。

 

1.  受试者:物理数据

 

数量

BMI平均值

平均年龄

平均血糖 (mg/dL)

女人

4

20.7

48.3

92.3

男人

8

24.6

45.1

94.7

合计

12

23.3

46.2

93.5

 

除了一个600毫克剂量,3受试者t = 0,1530分钟接受三颗600毫克剂量RLANaRLA),两周后洗脱期和随后的最初的600毫克剂量,是为了在同一受试者身上测定三剂CmaxAUC与单剂量的效果。

12个受试者(表1),不同时间点(0 -60分钟,每5分钟,然后每30分钟到90120分钟)收集血样到9毫升的钠或锂肝素管中。样本在冰水冷却25分钟(-4),防止溶血,再在4000 RPM 离心12分钟。

血浆被分离,每个受试者的基线血浆被用来制定校准标准。释放(自由)RLA水平立即被确定。剩余的血浆样本在使用前被冷冻;每份血样制备成三份萃取物,并用LC进行了重复分析;血糖在每个时间点被监测。

 

提取和回收

Extraction andRecovery

从血浆蛋白分离RLAR-DHLA的几种文献方法进行了提取/回收效率的评价和测试17,43,46,47。使用Amicon Centrifree微分区滤芯(分子量截止,3万)48,游离的RLA从血浆中分离出来。从血浆样品中提取总RLA,血浆样本在37-40LC流动相混合15分钟,然后离心分离颗粒沉淀蛋白,上清液用于LC分析。为RLA血浆蛋白结合的个体差异生成标准曲线,RLA标准在不同浓度的每个受试者的基线血浆样本中被添加(见上文)。用磷酸盐缓冲(PBS)溶液适当稀释,制备了RLA的工作储备液,以防止乙醇诱导的RLA对血浆蛋白的结合。经验证的RLA参考标准液在乙醇-(1:1)中溶解,再用PBS进一步稀释,然后加入血浆中,最后将血浆乙醇浓度控制在0.01%以下。标准血浆样品在37℃混合1分钟,允许在用流动相提取前15分钟内冷却至室温,与未知的血浆样品平行对照。使用该方法,在基线血浆样本(0.5-50 mcg/ mL)RLA的提取效率从84 - 96%。对每个个体进行了基线血浆标准提取样本集制备,并在每个受试者未知的血浆样本中对RLA进行了量化。

 

药代动力学分析

PharmacokineticAnalysis

从原始数据中得到了血浆RLACmax和相应时间的最大浓度(Tmax)PK解决方案软件(Montrose,CO)利用非分割分析来估计PK参数,用于后续的数据计算。AUC是利用梯形求和计算得到的,是样品相对生物可用性的表征。根据Tmax到最后一个可计量时间点的数据,计算了终端消除相位的血浆半衰期(t1 / 2)

 

结果

Results

通过使用Chen等人的方法46,从血浆蛋白与流动相分离的血浆蛋白中可以检测出RLA的基线水平(检测的极限~50-250 ng/mL);尽管先前的研究表明,rac-LA并没有在血液或组织中积累17,在目前研究的基线RLA中,即使是在0.05 -0.25 mcg/ mL水平上的3天洗脱期内,只有在RLAR-DHLA混合物的普通用户中检测到。在一项初步研究中,对两名受试者的血浆浓度-时间曲线的分析显示,600毫克纯RLA产生低Cmax和生物可用性(以AUC为衡量标准),显著低于同等重量的rac-LA43。初步研究为NaRLA提供了第一个发布的PK值,与RLA相比,男性受试者NaRLACmaxAUC值分别为25.863.3倍,女性受试者NaRLACmaxAUC分别为17.92.6743RLA100毫克;通常在营养补充品中发现),与基线几乎没有区别,大概是由于吸收不良(未显示数据)。如预期的,使用RLA的预溶钠盐,在所有12个受试者中,CmaxAUC均显著增加(图2;表2)平均剂量为8.25 mg/kg,产生的平均Cmax16.03 mcg/ mL(范围:10.6 -33.8 mcg/ mL),中值Tmax 15分钟(范围:10 - 20分钟),平均AUC441.59 mcg min/ mL(7.36 mcg hr/ mL)。在每个时间点上,血浆浓度时间剖面对血浆葡萄糖水平的影响可以忽略不计。受试者3消耗3 600毫克RLA(用 NaRLA)(图3),导致Cmax 21.9 mcg/ mL,AUC 1049 mcg min/ mL(17.48 mcg x hr/ mL),并将Tmax延长到45分钟。本研究的一个意想不到的发现是,在血浆浓度高达30微克/毫升(~ 150µM)(Cmax,受试者6),自由RLA检测到可以忽略不计。

 

2、在健康受试者体内的NaRLA(基于RLA内容)药代动力学参数(600毫克口服剂量)

序号

性别

体重指数

Cmaxµg/mL

Tmax

min

AUC

(µgmin/mL)

AUC

(µgh/mL)

T1/2

(e-phase)

1

31.0

18.0

15

508.4

8.473

16.6

2

23.5

14.7

10

438.5

7.308

17.7

3

28.0

12.9

15

376.2

6.270

15.7

4

19.6

16.1

10

350.9

5.848

5.2

5

25.7

12.2

15

406.3

6.772

13.6

6

24.1

33.8

10

804.1

13.40

9.6

7

20.3

13.6

10

350.4

5.840

13.3

8

21.8

15.2

20

452.0

7.533

13.2

9

24.1

21.0

20

684.1

11.40

11.8

10

21.4

13.3

20

395.4

6.590

11.3

11

22.5

11.0

15

297.2

4.953

15.7

12

17.8

10.6

10

235.6

3.927

24.1

PK参数统计

平均值

中位数

S.D.

 

16.0

14.2

6.32

 

14

15

4.2

 

441.6

400.9

160.2

 

7.36

6.68

2.67

 

14.0

13.5

4.66

  

讨论(Discussion

虽然RLA基线(0.05 -0.25 mcg/ mL)的临床意义并不完全,但先前的试验显示多种疾病与低基线RLA有关7,10,49-52。有人认为,血浆中RLA的存在可以维持血浆氧化还原状态,随着年龄的增长和多种疾病的发生,血浆向更加氧化的状态转变53,54。本实验室目前的研究和先前的研究结果表明,纯RLA不适合用于营养物质或医药产品;相反,它应该被视为进一步加工成稳定、可用的剂型的原材料。PK数据显示纯RLA的生物利用度明显低于来自rac-LA50%RLA,而RLA的盐类比同等剂量的rac-LARLA + SLA)有更好的生物利用度。这表明在RLA吸收中,SLA的功能是作为一种竞争性的抑制剂。

不同形式的RLA产生不同的PK值,最近,RLA在人体中使用简单的交叉设计与NaRLA进行比较43。本研究在相同受试者中比较了含有600毫克RLAas NaRLA)的一种预溶解水溶液和600毫克RLACmaxAUC值。在单个男性(受试者1)中,NaRLA产生了14.1 mcg/ mLCmax;而RLACmax0.7 mcg/ mL(增加20.1倍);同一受试者NaRLAAUC5.18 mcghr/ mLRLA1.56 mcg hr/ mL(增加3.3倍)。在单个女性(受试者4)中,NaRLACmax18.1 mcg/mLRLA1.01 mcg/ mL(增加17.9倍);NaRLAAUC5.71 mcghr/ mLRLA2.14mcghr/ mL(增加2.67)

这些数据显示,用AUC测定的连续三剂600毫克RLA水溶液(如NaRLA)中,Cmax和相对生物可用性在15分钟的间隔内,类似于20分钟静脉注射300毫克的rac-LA55。在一次性剂量下,CmaxAUC值显著增加。Cmax值达到21.9 mcg/ mL,而不是12.9 mcg/ mL,并且AUC值从376.2 mcg min/ mL(6.27 mcg hr/ mL)增加到1049 mcg min/ mL(17.48 mcg min/ mL)

基于八组人类利用600毫克rac-LAPK研究平均值,当前作者建议LA的有效治疗量等于Cmax4 - 5mcg/ mL~ 20 - 25µM)和AUC等于2.85 mcg hr / mL17,45,46,55-59 更一致的治疗结果可能会在天然形式,RLA的血浆浓度为10 - 20微克/毫升(约50 - 100µm)实现17,60,人类治疗浓度范围的上限为~ 50微克/毫升(~ 250µM41

药理学的一个基本原理是,游离药物(不与血浆蛋白结合)比血浆蛋白结合药物更具有生物活性,主要是治疗作用61-63 。大多数LAPK研究和分析表明,测量血清或血浆中LA的总含量,而不是区分自由和结合LA的浓度。采用不同效率的许多不同的技术来确定LA总浓度。体外rac-LA进入到人血浆,直至血浆蛋白结合饱和~ 4 - 5µM0.825 - -1.030微克/毫升)前,不可测量“自由”形式64。据报道,在大鼠中只有20%~ 0.8 mcg/ mL)的总血浆RLA~ 4 mcg/ mL)是自由的(使用Centrisart超滤装置)。自由/不受约束的RLA水平与浓度无关,与温度有关。“自由”的值与通过微透析在骨骼肌中发现的RLA的数量相对应,并推断出在人体内的血浆蛋白结合数量17。由于一种化合物的治疗效果取决于“自由”的水平和不同物种(甚至是众所周知的个体间差异)“自由”药物浓度的水平,决定了应测试每个受试者血浆中“自由”RLA的水平。

这是第一个在Cmax中证明可以忽略不计“自由”RLA的研究,这表明对一个与LA的转运和作用机制有关的基本药理学原理(即:药物或营养素的治疗活性形式与“自由”相对于结合药物的数量有关)的重新评估是必要的。

 

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